近年来，前列腺癌新型抗雄激素治疗的竞赛呈现百花齐放的繁荣景象。其中，恩扎卢胺是获得“大满贯”的新型抗雄药，其获得的国际适应症批准已覆盖转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。在国内，恩扎卢胺也获得了mCRPC和nmCRPC的适应症，且mCRPC治疗已经进入医保目录。 本期采访中，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、北京大学第一医院周利群教授、四川大学华西医院魏强教授及中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授为我们复盘恩扎卢胺的重要循证医学证据，分享相关的临床实践经验，并期待其在中国的适应症和医保覆盖进一步得到拓展，造福更多中国前列腺癌患者。 《肿瘤瞭望》：恩扎卢胺是一种新型AR拮抗剂，基于PREVAIL研究，较早前已经获得FDA批准用于mCRPC的治疗。请您与我们回顾一下这方面的重要循证医学证据。 林天歆教授：PREVAIL研究是一项国际性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评价恩扎卢胺治疗ADT失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的mCRPC的疗效和安全性。2014年发表于NEJM的中期分析[1]显示达到主要终点，恩扎卢胺可显著改善患者PFS（1年PFS率：65% vs 14%，HR 0.19，P＜0.001）和OS（1年OS率：72% vs 63%，HR 0.71，P＜0.001）。在次要终点方面，至初次化疗时间（HR 0.35）、至初次骨健康相关事件时间（HR 0.72）、PSA进展时间（HR 0.17）、PSA下降50%（78% vs 3%）也均有改善。 2020年发表于Eur Urol.的最终OS分析[2]显示，中位随访69个月，恩扎卢胺可显著改善患者OS（而且对照组中234例交叉至恩扎卢胺组）：恩扎卢胺组和对照组的中位OS分别36个月和31个月（HR 0.83，P=0.0008）；且PREVAIL预后模型、PSA下降程度可预测5年OS率：PREVAIL预后模型低危、中危和高危患者的5年OS率分别为42%、24%和5%；PSA下降≥30%、≥50%和≥90%的OS风险比分别为0.42，0.40和0.32，PSA＜0.2ng/ml的患者的OS风险比为0.12；PSA下降程度达到≥30%、≥50%、≥90%患者的5年OS率分别为30%、31%和37%，PSA没有达到＜0.2ng/ml的患者5年OS率为67%。 两次评估的安全性结果相似，恩扎卢胺治疗组最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）是疲劳、胃肠道反应、高血压和骨折。临床中，恩扎卢胺无需与糖皮质激素联合应用，整体安全性更可控，患者耐受性良好。 《肿瘤瞭望》：基于Asian PREVAIL研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了恩扎卢胺用于mCRPC患者。从目前的相关报道来看，恩扎卢胺在亚洲、中国患者中的疗效如何？ 叶定伟教授：中国国家药品监督管理局（NMPA）已经于2019年11月18日批准了恩扎卢胺（安可坦®）的新药上市申请，用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者的治疗。该批准主要基于一项亚洲多中心研究Asian PREVAIL提供的循证医学证据。 Asian PREVAIL研究是一项在亚洲多国开展的、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，入组了388例ADT失败的亚洲前列腺癌患者，其中包括约200例中国患者。结果显示恩扎卢胺+ADT可较ADT显著延长患者PSA进展时间（8.31 vs 2.86个月，HR 0.38，P＜0.0001），降低39%的rPFS风险风险（HR 0.31，P＜0.0001）和67%的OS风险（HR 0.33，P=0.0015）；安全性与既往的全球PREVAIL研究相似[3]。 《肿瘤瞭望》：基于另一项关键Ⅲ期研究PROSPER，恩扎卢胺将适应症拓展到了nmCRPC领域，请您与我们回顾一下这方面的重要循证医学证据。 魏强教授：PROSPER是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评价恩扎卢胺+ADT治疗PSA水平快速上升（PSA倍增时间为3.8和3.6个月）nmCRPC的疗效和安全性。2018年发表于NEJM的中期分析[4]（中位随访23个月）显示达到了主要终点，相较于ADT治疗，恩扎卢胺+ADT治疗组患者的中位MFS有显著改善（36.6 vs 14.7个月，HR 0.29，P＜0.001）；OS尚未成熟。在次要终点方面，恩扎卢胺+ADT治疗组患者的至初次抗肿瘤治疗时间（39.6 vs 17.7个月，HR 0.21）、至PSA进展时间（37.2 vs 3.9个月，HR 0.07，P＜0.001）均有显著改善。 2020年ASCO大会报道了PROSPER研究的第三次中期分析（中位随访67个月），并同步同步发表在NEJM杂志[5]。此次最终分析结果显示：相较于单独ADT，恩扎卢胺+ADT治疗的OS从56.3个月延长至67.0个月，死亡风险显著降低27%（67.0 vs 56.3个月，HR 0.73；P＜0.001）；后续治疗时间则从19.1个月延长至66.7个月（P=0.0008）。PROSPER研究中也入组了来自中国的患者，基于此，NMPA也批准了恩扎卢胺在国内的第二个适应症，用于治疗有高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。 ▲PROSPER研究最终分析OS结果[5] 《肿瘤瞭望》：目前，FDA批准的恩扎卢胺适应症已经从CRPC前移至mHSPC，这主要基于哪些重要的循证医学证据。对于未来恩扎卢胺在中国mHSPC适应症的扩大您有何期待？ 周利群教授：FDA批准的恩扎卢胺mHSPC适应症，主要是基于ARCHES研究。这是一项ADT联合恩杂卢胺对比ADT治疗mHSPC（n=1150）的随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，2019年JCO杂志发表了中位随访14.4个月的中期分析显示达到主要终点，即恩杂卢胺+ADT的rPFS有显著延长（NR vs 19.45个月，HR 0.39，P＜0.001）[6]。 由于ARCHES研究是以rPFS为主要终点，且随访时间较短，OS尚未成熟。因此，欧盟和日本在批准恩扎卢胺mHSPC适应症时，还基于另一项同年发表在NEJM杂志的关键Ⅲ期ENZAMET研究。该研究入组1125例患者，随机接受恩扎卢胺+ADT或非甾体抗雄药+ADT。结果显示达到主要终点，恩扎卢胺+ADT组患者的3年OS率有显著提高（80% vs 72%；HR 0.67，P=0.002）[7]。 ▲ENZAMET研究主要终点OS结果[7] 基于这两项关键研究，恩扎卢胺在国外的适应症已经从mCRPC、nmCRPC前移到了mHSPC。恩扎卢胺目前在国内的适应症则主要包括mCRPC和nmCRPC，但也有类似ARCHES的研究正在进行中，相信很快也能打开国内mHSPC适应症批准的绿色通道。 《肿瘤瞭望》：恩扎卢胺进入国内临床实践已经1年多了，在真实世界中恩扎卢胺的疗效和安全性表现如何？是否有也一些nmCRPC和mHSPC的用药经验？ 魏强教授：虽然恩扎卢胺真正进入国内才1年多，但FDA早在2012年就已经批准其用于晚期前列腺癌的治疗，近年来的适应症得到不断拓展，由mCRPC前移到了mHSPC阶段。我们在临床实践中也积累了一定经验。最大的感受是恩扎卢胺的疗效肯定，且安全性良好，无需像阿比特龙需要联合糖皮质激素。 一项香港的真实世界研究分析了恩扎卢胺在不同线序mCRPC治疗中的疗效和安全性[6]。结果显示，在安全性方面，疲劳的发生率高于AFFIRM和PREVAIL试验；但越早应用，疗效更好、疲劳发生率更低。在疗效方面，总PSA应答率为43.6%，1L、2L和3L或4L治疗的PSA应答率分别为73.5%、35.1%和19.2%；PFS和OS与治疗线序显著相关（1L、2L、3/4L治疗的PFS：7.1、3.9、2.2个月；OS：未达到、15.8、7.4个月；P=0.0002），即越早用，患者获益越好[8]。 ▲一项中国香港的真实世界研究[8] 林天歆教授：恩扎卢胺在国内相继获批用于治疗mCRPC和nmCRPC的两年来，临床实践中无论是医生还是患者，对其疗效和安全性都反馈良好。在治疗方面，我们更提倡在一线治疗中使用，可以最大程度延缓肿瘤进展时间。比如今年ASCO-GU大会报道的一项上市后Ⅳ期研究（AFTERCAB）提示，相较于氟他胺+ADT，恩扎卢胺+ADT作为转移性或非转移性CRPC患者一线治疗的PSA进展时间（TTPP1）可显著延长[9]。 ▼日本Ⅳ期AFTERCAB研究的主要结果[9] 在安全性方面，雄激素拮抗剂的常见不良反应包括疲劳、乏力、潮热、关节痛等，恩扎卢胺在这项上市后试验以及临床实践中的耐受性良好。考虑到前列腺癌患者中有相当一部分是老年人，也需要关注肌减少症、骨健康事件以及心脏毒性等特殊不良事件。今年ASCO-GU上的真实世界数据显示，相较于阿比特龙，恩扎卢胺的心血管疾病住院风险和心衰住院风险更低[10]。未来，我们会在中国的真实世界数据中进一步总结恩扎卢胺用药经验。 《肿瘤瞭望》：近日，新版医保目录引起广泛关注。恩扎卢胺作为全球唯一一个覆盖mCRPC、nmCRPC、mHSPC的新型抗雄药物，您对其纳入医保、提高可及性有何期待？ 叶定伟教授：基于大量的循证医学证据，恩扎卢胺的疗效和安全性得到证实，已获得FDA批准用于治疗mCRPC、nmCRPC、mHSPC等不同阶段前列腺癌。中国临床医生和患者对恩扎卢胺也是期待已久，目前恩扎卢胺在国内已经获得mCRPC、nmCRPC两类适应症，其中mCRPC适应症也已经进入2020版医保目录。未来希望能在拓展mHSPC适应症的同时，恩扎卢胺的医保覆盖也能得到扩大，进一步提供治疗的可及性，造福更多中国前列腺癌患者。 周利群教授：目前，恩扎卢胺是已获得mCRPC、nmCRPC、mHSPC三个不同前列腺癌发展阶段适应症的新型抗雄药。对于医生和患者而言无疑是件好事，因为临床用药会更加简化，获益人群会更加扩大。国内针对mCRPC患者，恩扎卢胺也已经纳入了医保目录，极大地减轻了患者的经济负担。未来，如果恩扎卢胺能够获得mHSPC的适应症，并且医保报销也能涵盖上述3个阶段，对于中国患者是非常利好的。在提高药物可及性的同时，充分发挥恩扎卢胺的治疗作用，从而延长患者生存期和提高患者生活质量。 专家简历 复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家 上海市泌尿肿瘤研究所所长 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员 中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长 NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长 NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员 晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长 前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家 亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员 亚太冷冻外科学会副会长等 专家简历 北京大学第一医院 北京大学泌尿外科研究所所长 中国医师学会泌尿外科医师分会会长 中华医学会泌尿外科学分会常务委员 中华医学会北京泌尿外科学分会副主任委员 中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员会主任委员 中国医师协会肿瘤专业委员会主任委员 全国泌尿外科医师定期考核编委会主任委员 中国泌尿生殖产业技术创新战略联盟理事长 中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会副主任委员 中国泌尿男科医学技术与装备创新联盟副主席 中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖医学专业委员会副主任委员 中国医师协会住院医师规范化培训专家委员会泌尿外科专委会副主任委员 中国医疗器械行业协会泌尿外科与男科器械专业委员会副理事长 CUDA UTUC协作组组长 中央保健会诊专家 《Current Opinion of Urology》中文版主编 《中华泌尿外科杂志》副主编 《中华腔镜泌尿外科杂志》电子版副主编 《现代泌尿外科杂志》副主编 《The Journal of Urology》杂志国际编委 专家简历 四川大学华西医院 主任医师 博士生导师 四川大学华西医院泌尿外科主任 中华医学会泌尿外科学分会副主任委员 中华医学会泌尿外科分会微创学组副组长 中国医师协会泌尿外科分会委员及泌尿肿瘤专委会副主任委员 中国医师协会机器人医师分会委员 中国临床肿瘤学会CSCO前列腺癌专委会副主任委员 四川省泌尿外科质量控制中心主任 四川省医学会泌尿外科分会主任委员及微创学组组长 主编、副主编国家“十二五”规划教材及高等医学院校教材等5部 “金膀胱镜奖”及“吴阶平泌尿外科医学奖”获得者 专家简历 中山大学孙逸仙纪念医院副院长/喀什地区第一人民医院院长 中华医学会泌尿外科学分会常委/秘书长 中国医师协会泌尿外科医师分会 副会长 广东省医学会泌尿外科学分会侯任主任委员 2018年国家杰青 2018年科技部科技创新领军人才 2018年国家重点研发项目首席科学家 2019中组部科技创新领军人才（万人计划）
叶定伟 教授
周利群 教授
魏强 教授
林天歆 教授
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
